Prof. Dr. med. Gustav Steinhoff Schillingallee 35 18057 Rostock Tel : +49 381 494 6101 Fax : +49 381 494 6102 e-mail : gustav.steinhoff@med.uni-rostock.de
Regeneration des Herzens – Erkenntnisse aus der Transplantation
Kann das Herz sich regenerieren? Gibt es Stammzellen im Herzen? Können Stammzellen aus dem Knochenmark Herzgewebe regenerieren? Diese Fragen beschäftigen die Herzforschung in den letzten Jahren und genaue Antworten sind in der klinischen Forschung schwer zu finden. Eine besondere Möglichkeit der Untersuchung von Ersatzprozessen bietet die allogene Organ- oder Knochenmarkstransplantation. Hier ist die Untersuchung von Zellwanderung und Regeneration durch die genetische Identifikation von Spender- und Empfängerzellen im Transplantat möglich 3. Von aktuellem Interesse ist die Untersuchung der Zirkulation von Vorläuferzellen im Körper und ihre Immigration in Organgewebe zur Regeneration. Durch den genetischen Unterschied lassen sich Empfängerzellen im Transplantatgewebe identifizieren und in der Differenzierung verfolgen.
Aus der Untersuchung des Herzens ergab sich, dass ein erheblicher Anteil des Mikrogefäßsystems nach Transplantation aus dem Empfänger-Knochenmark ersetzt wird 4,5. Auch glatte Muskelzellen in atherosklerotischen Plaques waren aus dem Knochenmark immigriert 6. Der Ersatz von Kardiomyozyten im Herzen aus dem Knochenmark wird kontrovers diskutiert 7, allerdings ist der Nachweis von Empfänger Kardiomyozyten im allogenen Herztransplantat von verschiedenen Gruppen bestätigt worden 4,5,8. Die meisten Untersuchungen klassifizieren diesen Ersatz als seltenes Ereignis (1000-10000 Kardiomyozyten). Insgesamt zeigen klinische Untersuchungen nach Transplantation im Herzen eine wichtige Rolle für zirkulierende Vorläuferzellen hinsichtlich der Neovaskularisation und in geringerem Maße für den Ersatz muskulärer Zellen.
Regeneration des Herzens aus dem Knochenmark
Die vaskuläre oder myogene Differenzierung von zirkulierenden Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wurde Ende der neunziger Jahre erstmals beschrieben. Ferrari et al 9 beschrieb die Skelettmuskelregeneration aus dem Knochenmark in der Maus, nachfolgend viele andere Gruppen die kardiale Regeneration 7,10,11. In den letzten Jahren sind viele genaue Untersuchungen zur kardialen Differenzierung und Regeneration publiziert worden 1. Ausgehend vom Stammzellpool des murinen Knochenmarks sind vaskuläre und myogene Differenzierungen im Herzen festgestellt worden, die zur einer funktionellen Verbesserung des Herzens nach Infarkt führten. Allerdings wird aus Knochenmarkzellen hauptsächlich mikrovaskuläres und interstitielles Gewebe gebildet und nur zu einem geringen Teil Kardiomyozyten. Die funktionelle Verbesserung des Herzens nach experimentellem Herzinfarkt resultiert im Wesentlichen aus der Regeneration des Infarktrandgewebes. Die Ergebnisse der kardialen Differenzierung von Knochenmarkstammzellen wurden in verschiedenen Berichten sehr widersprüchlich beschrieben, wobei die Auswahl der Stammzellen aus dem Knochenmark teilweise sehr unterschiedlich war. Die Selektion von hematopoeitischen und nicht-hematopoeitischen Stammzellen obliegt der Bindung von Antikörpern an spezifische Oberflächenmarker (u. a. CD34, CD133), die die funktionelle Heterogenität der Stammzellpopulationen nicht ausreichend einordnen lassen. Eine rasche Weiterentwicklung dieses Gebietes wird von der genauen Charakterisierung von hematopoeitischen, nicht-hematopoeitischen und mesenchymalen Stammzellen im Knochenmark und anderen Organen abhängen. Die grundsätzliche Beweisführung der funktionellen Regeneration des Herzens nach experimentellem Infarkt auf Basis der Plastizität des Knochenmarks ist heute allgemein akzeptiert. 1,2
Stammzelltherapie
Stammzellen werden über verschiedene Applikationstechniken intrakardial transplantiert. Grundsätzlich werden intravaskuläre und intramyokardiale Techniken unterschieden. Intravaskulär werden Injektionen von Zellen entweder in das periphere Venensystem oder intrakoronar nach Ballonocclusion in die Koronararterien oder Koronarvenen vorgenommen. Intramyokardial werden Zellen bei Herzoperationen in den Herzmuskel injiziert oder über Katheter in das Endokard appliziert.
Intravaskuläre Applikation
Die periphere venöse Infusion von Stammzellen wie bei Knochenmarktransplantation wäre eine einfache vaskuläre Applikation. Voraussetzung ist eine Ansiedlung von zirkulierenden Stammzellen im Herzen. Im gesunden Organismus kommt keine Ansiedlung von Knochenmarkstammzellen im Herzen zustande, sondern regulieren Stammzell-spezifische Moleküle wie der stromal-derived-factor 1 (SDF-1) die selektive Ansiedlung im Knochenmark. Nach Herzinfarkt wird allerdings im ischämischen Gewebe auch SDF-1 exprimiert, was zu einer Adhäsion von Stammzellen im Infarktrandgebiet führt 12. Allerdings ist die Anzahl der auswandernden Stammzellen im Herzen sehr gering und auf eine kurze Zeit (wenige Tage) nach dem Infarkt begrenzt 13. Somit ist die intravaskuläre Stammzelladhäsion im Herzen auf kardiale Ischämien begrenzt und bei chronischen Erkrankungen nur wenig effektiv. Weiterhin ist mit einer geringen Spezifität zur rechnen, da die meisten Stammzellen im Knochenmark, der Leber und der Lunge rezirkulieren.
Die selektive Infusion von Stammzellen in das koronarvaskuläre System ist ein Ansatz, die Spezifität der Stammzelladhäsion für das Herz zu erhöhen. Applikationen über das Koronarsinussystem nach Ballonokklusion waren experimentell wenig effektiv und erschweren eine selektive Applikation im Zielgebiet eines Infarktes oder einer Akinesie. Die intrakoronare Infusion mit temporärer Ballonokklusion des arteriellen Infarktgefäßes ist die bisher am meisten praktizierte klinische Applikation, besonders nach akutem Myokardinfarkt 14,15. Diese Therapie ist bezüglich der Zellemigration in einem Zeitfenster von 4-7 Tagen nach einem akuten Myokardinfarkt effektiv. Während einer temporären Gefäßokklusion wie bei einer koronaren Dilatation werden über einige Minuten die Knochenmarkzellpopulation distal in das Infarktgefäss mit geringem Fluss appliziert. Allerdings fehlen für diese Technik experimentelle Modelle, um Adhäsionsverhalten der Stammzellen in der kardialen Mikrozirkulation und Sicherheit bzw. Effektivität der Methodik genau einschätzen zu können.
Intramuskuläre Injektion
Die intramyokardiale Injektion wird insbesondere bei chronischem Herzversagen, insbesondere der chronischen Ischämie nach Myokardinfarkt angewendet16-20. Die Anwendung erfolgt bei Zuständen mit geringem kardialen “Homing“ und betrifft neben der Applikation von primär isolierten Knochenmarkstammzellen auch mononukleäre Knochenmarkzellen, kultivierte mesenchymale Stammzellen und Skelettmuskel-Myoblasten. Hier erfolgt die Injektion meistens bei Herzoperationen epikardial. Der Vorteil ist die genaue örtliche Orientierung zum Beispiel in Infarktrandgebiet. Nachteil ist bei Kombination mit anderen Herzeingriffen (u.a. Bypassoperation, Klappeneingriffe) die perioperative Morbidität, die bei isoliertem minimal-invasivem Vorgehen allerdings begrenzt ist. Ein weiterer Nachteil ist die septale Applikation, die nicht genau vorgenommen werden kann.
Interventionell werden Zellen intramyokardial über das coronarvenöse System und intraventrikulär endokardial mit spezifischen perkutanen Injektionskathetern appliziert18. Mit speziellen elektromechanischen kardialen Kartierungsverfahren (NOGATM) und Bildgebung ist es möglich, die lokale Applikation zu kontrollieren. Allerdings sind Katheter und Interventionsverfahren noch in einer frühen klinischen Entwicklungsphase. Die transcoronarvenöse Applikation kann tangential zur Herzwand erfolgen und erreicht eine hohe Zellapplikation, während die weniger effektive transmurale endokardiale Injektion eine höhere Zielgenauigkeit aufweist. Allerdings sind auch hier weitere experimentelle Entwicklungen bis zur Ausreifung der Technologie notwendig.
Klinische Therapiestudien
Klinische Erfahrung mit Knochenmark-Stammzellen zur kardialen Regeneration ist insbesondere in deutschen Studien aufgebracht worden. Die Applikation von Knochenmarkstammzellen ins Herz basiert auf experimentellen Herzinfarktmodellen mit Injektion von Knochenmark- und mesenchymalen Stammzellen. 1.2 Das klinische Hauptinteresse liegt zurzeit in der Evaluierung von Stammzellen aus dem menschlichen Knochenmark, die neben der Blutbildung auch andere Gewebe, insbesondere Gefäße, erzeugen können. Ausgehend von experimentellen Ergebnissen der therapeutischen Effizienz von Kochenmarkstammzellen zur Verbesserung der Herzfunktion nach Infarkt haben sich in den letzten drei Jahren verschiedene klinische Therapiestudien etabliert. Die weltweit ersten Studien mit Knochenmarkzellen nach Herzinfarkt wurden in Deutschland schon seit 2001 durchgeführt. In Rostock wurden weltweit erstmals aus dem Knochenmark isolierte Stammzellen bei einer Bypassoperation direkt in den infarzierten Herzmuskel transplantiert 17, in Düsseldorf wurden erstmals nach akutem Herzinfarkt Knochenmarkzellen in das Infarktgefäß intravasal über einen Herzkatheter injiziert 14. Die Sicherheit beider Techniken wurde inzwischen in klinischen Phase I und II Studien validiert und ist durch viele Zentren überprüft und bestätigt worden 22-26. Derzeit laufen weitergehende multizentrische Phase III Studien (Frankfurt, Hannover) sowie Phase I/II Studien in vielen Ländern zur Überprüfung der Effizienz dieser Therapie bei verschiedenen Herzerkrankungen und hunderte Patienten sind schon behandelt worden.
Die laufenden Therapiestudien bestätigen eine klinische Verbesserung der Herzfunktion bei Katheterapplikation in das Koronargefäß nach akutem Herzinfarkt wie auch bei lokaler chirurgischer Injektion bei chronischer Herzschwäche nach Infarkt. 1,2 Die Funktionsverbesserungen sind allerdings noch begrenzt und beschränken sich bisher im Mittel auf 5-10% Verbesserung der Pumpleistung der linken Herzkammer. 24,25 Die mit der Stammzellapplikation verbundenen Hoffnungen eines Neuaufbaus von Herzmuskulatur haben sich bisher nicht bestätigen können. Vielmehr verdichtet sich die Erkenntnis, dass im Wesentlichen unterkritisch durchblutete Herzwandbereiche durch Gefäßneubildung nach Stammzellbehandlung eine bessere Funktion erreichen. Andere therapeutische Effekte auf die Zellapoptose im Herzen und die Sekretion von Wachstumsfaktoren zur kardialen Regeneration werden vermutet und experimentell untersucht.
In Rostock wurde bei fast allen der inzwischen über 80 behandelten Patienten eine Verbesserung der Gefäßversorgung des Herzens, insbesondere der Mikrogefäße, beobachtet. Dies zeigte in der Phase I Studie eine signifikante langfristige Verbesserung der Herzfunktion von im Mittel 10%. Im größten Teil der Patienten fand sich eine sekundäre Perfusionsverbesserung in Bereichen mit Restischämie ohne Bypassversorgung. Die Ergebnisse der Rostocker Gruppe zeigen aktuell in der Phase II Studie eine signifikante Verbesserung der Herzfunktion gegenüber einer randomisierten Kontrollgruppe, wobei das Verfahren insbesondere bei Patienten mit schlechter Pumpfunktion der linken Herzkammer therapeutisch wirksam ist. Die kardiale Stammzelltherapie wird inzwischen als innovatives Therapieverfahren von den Krankenkassen anerkannt und derzeit als klinisches Therapieverfahren durch spezialisierte Zentren eingeführt. Eine multizentrisch Phase III Studie ist für 2007 in Vorbereitung, um die notwendigen Therapieuntersuchungen bis zur Zulassung als Standardtherapie weiterzuführen.
Zukünftige Entwicklungen: Mesenchymale, kardiale und embryonale Stammzellen
Ausgehend von den ersten Erfahrungen mit primär isolierten Stammzellen für die kardiale Zelltherapie wird eine Vielzahl von Untersuchungen mit verschiedenen Zelltypen für die kardiale Therapie durchgeführt. Die Kultivierung von Stammzellen eröffnet hierbei die Möglichkeit einer selektiven Expansion, der Vordifferenzierung oder auch der genetischen Modifikation. Die Herstellungsbedingungen für kultivierte Stammzellen erfordern allerdings eine genaue Kontrolle der Zellcharakteristiken.
Ausgedehnte Untersuchungen mit der Kultivierung von Knochenmark-Stammzellen sind für die kardiale Regeneration durch endotheliale Vorläuferzellen (EPC) und mesenchymale Stammzellen (MSC) gemacht worden. Die experimentellen Ergebnisse zeigen eine potente Applikation der Zellen für die Angiogenese und für mesenchymale Stammzellen auch ein deutlicher Effekt auf die Myogenese. 1,2 Insbesondere in der Frankfurter Gruppe von Profs. Dimmeler und Zeiher sind umfangreiche experimentelle und klinische Erfahrungen der post-Infarkt-Therapie mit EPC gesammelt worden 15,1,2 Hierdurch konnten wichtige Erfahrungen für die GLP-Herstellung von Vorläuferzellen für die klinische Therapie gewonnen werden. Die klinische Verwendung der Zellen erfordert eine vorklinische Entwicklung mit Charakterisierung der Zellbedingungen und Kontrolle unerwünschter Differenzierungen. Ein wesentlicher Vorteil in der Verwendung von kultivierten Zellen könnte in der Modifikation von Stammzellen liegen. So konnte gezeigt werden, dass die Hemmung der Apoptose von mesenchymalen Stammzellen durch Gentransfer die Effektivität der kardialen Stammzelltransplantation erheblich verbessert. 27 Unmodifizierte Stammzellen gehen bisher zu über 90% nach kardialer Applikation in Apoptose. Insofern ist die Weiterentwicklung der Stammzelltechnologie in den nächsten Jahren als Schrittmacher für die Umsetzung in klinische Therapien anzusehen.
Die erfolgreiche Anzüchtung von Herzgewebe aus kardialen Stammzellen und die Charakterisierung von kardialen Stammzellen im adulten Herzen hat in letzter Zeit erhebliches Aufsehen erregt. Vor dem Hintergrund der bestehenden Meinung, dass organständige Stammzellen im Herzen nicht existieren und regenerationsfähige Zellen bei Erkrankungen des Herzens von außen supplementiert werden müssen sind die aktuellen Ergebnisse sehr kontrovers. 1 Die Persistenz von kardialen Stammzellen im kindlichen oder erwachsenen Herzen, ihre Beteiligung an der Entstehung von Herzerkrankungen, ihre Interaktion mit zirkulierenden Knochenmarkstammzellen bei Regenerationsprozessen sind derzeit offene und hochaktuelle Fragen der Herzforschung. Die Möglichkeit der Erforschung von Entwicklungs- und Regenerationsprozessen des Herzens mit humanen embryonalen und adulten Stammzellen ist eine wesentliche Voraussetzung für weitere Fortschritte auf diesem Gebiet. Therapeutische Anwendungen von Patienten-eigenen kardialen Stammzellen sind in der Zukunft zu erwarten.
Die größten Erwartungen in der kardialen Stammzelltherapie liegen in der Technologie der humanen embryonalen Stammzellen. Die Möglichkeit der Kultivierung von embryonalen Stammzellen und Generierung von Kardiomyozyten und Herzgewebe ist eine wesentliche Grundlage für die Vision vom nachwachsenden Herzen. Die experimentellen Fortschritte sind bisher von der Vordifferenzierung kardialer Zellen in vitro abhängig. Auf dieser Basis war es allerdings experimentell schon möglich, kardiales Gewebe nach Infarkt in der Ratte fast komplett zu regenerieren. 28 Auch in einem vorklinischen Modell konnte die funktionale Verbesserung nach der Transplantation embryonaler Stammzellen nachgewiesen werden. 29 Somit erscheint die Generierung von Kardiomyozyten und komplexe Wiederherstellung von Herzwandstrukturen auf Basis der Stammzelltherapie erreichbar. Nachteile sind derzeit die fehlende Verfügbarkeit von autologem (Patienten-eigenen) Zellmaterial, so dass Abstoßungsvorgänge an allogenem embryonalem Stammzellgewebe erwartet werden müssen. Die Lösung liegt hier wahrscheinlich in der Herstellung von kardialen Zellen nach therapeutischer Klonierung oder aber der Rückdifferenzierung autologer kardialer Stammzellen. Die technischen Lösungen der Zellherstellung und Kontrolle der Zellfunktion nach Implantation erfordern hier allerdings einen langen Entwicklungsweg in die klinische Therapie. Die zukünftigen Anwendungen der Stammzelltherapie werden allerdings die kardiovaskuläre Therapie grundlegend ändern und vielleicht schon im 21. Jahrhundert die Vision des nachwachsenden Herzens realisieren.
Resumé
Kardiale Stammzelltherapie ist ein neuer Therapieansatz zur myokardialen Regeneration. Adulte Stammzellen aus dem Knochenmark können die Angiogenese im Herzen beeinflussen und besitzen Kapazität zur Induktion einer kardialen Regeneration. Erste therapeutische Anwendungen der intravasalen Stammzellmobilisation und intrakoronaren Applikation waren beim akuten Herzinfarkt nach koronarer Stentapplikation erfolgreich. Sicherheit und Effektivität der Therapieverfahren werden derzeit in großen Studien geprüft. Die intramyokardiale Applikation ist insbesondere bei chronischer ischämischer Herzinsuffizienz effektiv. Erste klinische Erfahrungen wurden in Verbindung mit Bypassoperationen gesammelt und zeigen eine deutliche Verbesserung der Pumpfunktion insbesondere in Patienten mit schlechter Ejektionsfraktion. Hier wird die Sicherheit und Effektivität ebenfalls in multizentrischen Studien geprüft.
Die klinische Verfügbarkeit der Therapien ist bisher auf spezialisierte Zentren begrenzt und bedarf einer sorgfältigen Einführung in enger Verbindung von Grundlagenforschung, vorklinischer Entwicklung und Therapiestudien. Die kardiale Stammzelltherapie mit der Vision eines nachwachsenden Herzens ist am Beginn einer Entwicklung, die schon jetzt Therapien bei Herzinfarkt und Herzinsuffizienz ermöglicht. Zukünftige Stammzelltechnologien werden mit Hilfe von embryonalen, modifizierten bzw. reprogrammierten Zellen die Therapiemöglichkeiten bei congenitalen und erworbenen Herzerkrankungen revolutionieren. Allerdings ist hier für die Praxis eine längere Entwicklungszeit zu kalkulieren.
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Abkürzungen
CD – internationale immunologische Klassifikation von leukozytären
Oberflächenmolekülen
Abbildung 1: Repräsentative SPECT Scan-Untersuchung eines Patienten nach Bypassoperation mit RIVA-Versorgung und Injection von 5106 CD133selected/CD34+ Knochenmarkstammzellen in eine posteriore Infarktzone (Markierung). Bei Entlassung (2. Reihe) war die Tracer-Aktivität in der Infarktzone weiterhin vermindert, während nach 6 Monaten (3. Reihe) die Perfusion sich wieder komplett normalisiert hatte.
